Selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta / Selexipag for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH ­ Group I) in functional class III who have not achieved a satisfactory response with ERA and/or PDE5i, as an alternative to iloprost

CONTEXTO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara, grave, caracterizada por disfunção endotelial e remodelamento das artérias pulmonares, pertencente a um grupo de distúrbios conhecidos como hipertensão pulmonar (HP). A incidência anual da HAP varia entre 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes, enquanto a prevalência estimada é de 10,6 a 16 casos/milhão de habitantes. A HAP é uma condição progressiva com prognóstico ruim, que pode levar rapidamente à incapacidade e morte prematura. Devido a sua baixa incidência é uma doença classificada como doença rara. Para o tratamento da HAP utiliza-se associação de terapias específicas e a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. O PCDT de HAP comtempla para tratamento 5 medicamentos aprovados pela ANVISA, que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O iloprosta é um medicamento administrado por via inalatória de 6 a 9 vezes por dia. Selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral, duas vezes ao dia, proporcionando ao paciente maior facilidade de administração e comodidade posológica indicado para o tratamento de longo prazo da HAP. A indicação de incorporação é tratamento com selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta. TECNOLOGIA: Selexipague (Uptravi®). PERGUNTA: O uso de selexipague é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com HAP em pacientes com hipertensão arterial pulmonar quando comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o objetivo de identificar todas as evidências disponíveis que avaliassem a eficácia e segurança de selexipague em comparação com as terapias atualmente disponíveis no SUS em pacientes adultos com HAP. No total, dez estudos foram incluídos pelo demandante (1 ECR, com 4 análises post-hoc e 5 revisões sistemáticas com meta-análise). Na avaliação crítica foi excluída uma metanálise totalizando 9 estudos. A evidência principal de selexipague é o ECR Fase III GRIPHON, em que pacientes foram randomizados para receber selexipague ou placebo em adição a terapia de base (80% já usavam ERA e/ou PDE5i). O risco do desfecho primário composto de morte, progressão da doença ou de uma complicação relacionada a HAP foi significativamente menor entre os pacientes que receberam selexipague do que entre os que receberam placebo (41,6% dos pacientes no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipague [HR no grupo selexipague em comparação ao grupo placebo: 0,60; IC99% 0,46-0,78; p 0,60; p<0,001. Em relação aos eventos adversos 41 patients (7.1%) no grupo placebo e 82 pacientes (14.3%) no grupo selexipague descontinuaram o regime do estudo por evento adverso. Os principais eventos para o selexipague foram dor de cabeça (em 3.3% dos pacientes), diarreia (em 2.3%), e náusea (em 1.7%). Na semana 26, a proporção de pacientes sem piora ou melhora na classe functional entre os grupos selexipague e placebo não foram significativas (74.9% and 77.8%, respectivamente; OR, 1.16; 99% IC, 0.81 to 1.66; P=0.28). As metanálises incluídas foram de análises indiretas entre o selexipague e iloprosta com resultados muito frágeis devido principalmente a grande heterogeneidade de participantes nos estudos, regimes de tratamento e desfechos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado um modelo de custo-utilidade pelo demandante onde foi utilizada uma abordagem simples e direta para comparar selexipague com iloprosta em pacientes com HAP grupo I e classe funcional III. A análise econômica conduzida baseou-se em um modelo de Markov para projetar a relação entre custo e anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) entre selexipague comparado a Iloprosta. Foi utilizado como desfecho clínico a diferença em utilidade, considerando a via de administração dos medicamentos (oral vs inalatória). O resultado da razão de custo efetividade incremental (RCEI) do caso base, considerando a terapia combinada e o cenário onerado, foi de R$ 320.721,97. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do selexipague ao SUS, geraria um impacto incremental de R$ 16,6 milhões no primeiro ano de incorporação, totalizando incremento de R$ 67,9 milhões em 5 anos se a taxa de difusão for até 70%. Caso fosse considerado o cenário de desoneração do selexipague, o IO em 5 anos seria de R$ 11,9 milhões. Em um cenário mais agressivo elaborado internamente chegando a uma difusão de 95% em 5 anos o impacto incremental chegaria a R$ 72,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Detectaram-se três tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com adultos com HAP, Grupo I e CF-III, que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5-i, ralinepague, riociguate e sotatercepte. Sendo que este último não possui registro nas Agências regulatórias consultadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não há na literatura evidências diretas que comparem selexipague com iloprosta em monoterapia ou terapia combinada com ERA e/ou PDE5i. O estudo GRIPHON não apresentou análise completa de subgrupos de pacientes em terapia combinada e por classe funcional que mostre a real eficácia nos pacientes classe funcional III. As evidências apresentadas demonstram que os resultados clínicos de selexipague em relação ao placebo reduzem a morbimortalidade da doença. Essa evidência em relação ao iloprosta fica inferida indiretamente como equivalente por serem da mesma classe de medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 97ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação de selexipague para tratamento de pacientes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP -grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 51 foi realizada entre os dias 07/06/2021 e 28/06/2021. Foram recebidas 359 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria das contribuições não concordou com a não incorporação e apenas 3 contribuições foram concordantes. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que houve nova proposta de preço do medicamento além do entendimento da comodidade posológica do medicamento em relação ao iloprosta o que fez com que a plenária mudasse seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar passasse a ser favorável à incorporação do Selexipague. DELIBERAÇÃO FINAL: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 99ª Reunião Ordinária, no dia 01 de julho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação do Selexipague para pacientes adultos com Hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i como alternativa a iloprosta. A incorporação favorável está condicionada ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 637/2021. DECISÃO: Incorporar o selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, páginas 60 e 61, em 9 de agosto de 2021.

Selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta / Selexipag for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH - Group I) in functional class III who did not achieve a satisfactory response with ERA and/or PDE5i, such as alternative to iloprost

CONTEXTO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara, grave, caracterizada por disfunção endotelial e remodelamento das artérias pulmonares, pertencente a um grupo de distúrbios conhecidos como hipertensão pulmonar (HP). A incidência anual da HAP varia entre 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes, enquanto a prevalência estimada é de 10,6 a 16 casos/milhão de habitantes. A HAP é uma condição progressiva com prognóstico ruim, que pode levar rapidamente à incapacidade e morte prematura. Devido a sua baixa incidência é uma doença classificada como doença rara. Para o tratamento da HAP utiliza-se associação de terapias específicas e a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. O PCDT de HAP comtempla para tratamento 5 medicamentos aprovados pela ANVISA, que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O iloprosta é um medicamento administrado por via inalatória de 6 a 9 vezes por dia. Selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral, duas vezes ao dia, proporcionando ao paciente maior facilidade de administração e comodidade posológica indicado para o tratamento de longo prazo da HAP. A indicação de incorporação é tratamento com selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta. Tecnologia: Selexipague (Uptravi®). PERGUNTA: O uso de selexipague é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com HAP em pacientes com hipertensão arterial pulmonar quando comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o objetivo de identificar todas as evidências disponíveis que avaliassem a eficácia e segurança de selexipague em comparação com as terapias atualmente disponíveis no SUS em pacientes adultos com HAP. No total, dez estudos foram incluídos pelo demandante (1 ECR, com 4 análises post-hoc e 5 revisões sistemáticas com meta-análise). Na avaliação crítica foi excluída uma metanálise totalizando 9 estudos. A evidência principal de selexipague é o ECR Fase III GRIPHON, em que pacientes foram randomizados para receber selexipague ou placebo em adição a terapia de base (80% já usavam ERA e/ou PDE5i). O risco do desfecho primário composto de morte, progressão da doença ou de uma complicação relacionada a HAP foi significativamente menor entre os pacientes que receberam selexipague do que entre os que receberam placebo (41,6% dos pacientes no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipague [HR no grupo selexipague em comparação ao grupo placebo: 0,60; IC99% 0,46-0,78; p 0,60; p<0,001]). Em relação aos eventos adversos 41 patients (7.1%) no grupo placebo e 82 pacientes (14.3%) no grupo selexipague descontinuaram o regime do estudo por evento adverso. Os principais eventos para o selexipague foram dor de cabeça (em 3.3% dos pacientes), diarreia (em 2.3%), e náusea (em 1.7%). Na semana 26, a proporção de pacientes sem piora ou melhora na classe functional entre os grupos selexipague e placebo não foram significativas (74.9% and 77.8%, respectivamente; OR, 1.16; 99% IC, 0.81 to 1.66; P=0.28). As metanálises incluídas foram de análises indiretas entre o selexipague e iloprosta com resultados muito frágeis devido principalmente a grande heterogeneidade de participantes nos estudos, regimes de tratamento e desfechos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado um modelo de custo-utilidade pelo demandante onde foi utilizada uma abordagem simples e direta para comparar selexipague com iloprosta em pacientes com HAP grupo I e classe funcional III. A análise econômica conduzida baseou-se em um modelo de Markov para projetar a relação entre custo e anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) entre selexipague comparado a Iloprosta. Foi utilizado como desfecho clínico a diferença em utilidade, considerando a via de administração dos medicamentos (oral vs inalatória). O resultado da razão de custo efetividade incremental (RCEI) do caso base, considerando a terapia combinada e o cenário onerado, foi de R$ 320.721,97. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do selexipague ao SUS, geraria um impacto incremental de R$ 16,6 milhões no primeiro ano de incorporação, totalizando incremento de R$ 67,9 milhões em 5 anos se a taxa de difusão for até 70%. Caso fosse considerado o cenário de desoneração do selexipague, o IO em 5 anos seria de R$ 11,9 milhões. Em um cenário mais agressivo elaborado internamente chegando a uma difusão de 95% em 5 anos o impacto incremental chegaria a R$ 72,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Detectaram-se três tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com adultos com HAP, Grupo I e CF-III, que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5-i, ralinepague, riociguate e sotatercepte. Sendo que este último não possui registro nas Agências regulatórias consultadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não há na literatura evidências diretas que comparem selexipague com iloprosta em monoterapia ou terapia combinada com ERA e/ou PDE5i. O estudo GRIPHON não apresentou análise completa de subgrupos de pacientes em terapia combinada e por classe funcional que mostre a real eficácia nos pacientes classe funcional III. As evidências apresentadas demonstram que os resultados clínicos de selexipague em relação ao placebo reduzem a morbimortalidade da doença. Essa evidência em relação ao iloprosta fica inferida indiretamente como equivalente por serem da mesma classe de medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 97ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação de selexipague para tratamento de pacientes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP -grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 51 foi realizada entre os dias 07/06/2021 e 28/06/2021. Foram recebidas 359 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria das contribuições não concordou com a não incorporação e apenas 3 contribuições foram concordantes. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que houve nova proposta de preço do medicamento além do entendimento da comodidade posológica do medicamento em relação ao iloprosta o que fez com que a plenária mudasse seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar passasse a ser favorável à incorporação do Selexipague. DELIBERAÇÃO FINAL: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 99ª Reunião Ordinária, no dia 01 de julho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação do Selexipague para pacientes adultos com Hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i como alternativa a iloprosta. A incorporação favorável está condicionada ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 637/2021. DECISÃO: Incorporar o selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, páginas 60 e 61, em 9 de agosto de 2021.